Le sous-titre Drake's Fortune fait référence au personnage principal fictif, Nathan Drake, qui se croit être un descendant du célèbre explorateur Sir Francis Drake. Un indice vieux de 400 ans dans le cercueil de Sir Francis Drake lance le chasseur de fortune des temps modernes dans une exploration du trésor légendaire d'El Dorado, menant à la découverte d'une île oubliée au milieu de l'océan Pacifique. La recherche devient mortelle lorsque Drake se retrouve bloqué sur l'île et chassé par des mercenaires. En infériorité numérique et en armes, Drake et ses compagnons doivent se battre pour survivre alors qu'ils commencent à percer les terribles secrets cachés sur l'île.