Der Untertitel von Drake's Fortune bezieht sich auf die fiktive Hauptfigur Nathan Drake, der glaubt, ein Nachkomme des berühmten Entdeckers Sir Francis Drake zu sein. Ein 400 Jahre alter Hinweis im Sarg von Sir Francis Drake versetzt den modernen Glücksjäger auf die Suche nach dem sagenumwobenen Schatz von El Dorado, was zur Entdeckung einer vergessenen Insel mitten im Pazifischen Ozean führt. Die Suche endet tödlich, als Drake auf der Insel strandet und von Söldnern gejagt wird. Drake und seine Gefährten sind zahlenmäßig unterlegen und müssen ums Überleben kämpfen, während sie beginnen, die schrecklichen Geheimnisse zu lüften, die auf der Insel verborgen sind.