Im Jahr 2043 wurde der Plünderer James Cole (Aaron Stanford) von einem Team von Wissenschaftlern des "Projekt Splinter" unter der Leitung der Physikerin Katarina Jones (Barbara Sukowa) rekrutiert, um in das Jahr 2015 zurückzureisen und die Freisetzung eines tödlichen Virus durch die rätselhafte Organisation "Army of the 12 Monkeys" zu stoppen.
In Coles ursprünglicher Zeitlinie verursachte das Virus eine Plage, die im Jahr 2017 zum Tod von sieben Milliarden Menschen führte, und seine fortlaufenden Mutationen werden das endgültige Ende der menschlichen Rasse bedeuten.
In der Zeitlinie von 2015 wird Cole auf die brillante Virologin Dr. Cassandra "Cassie" Railly (Amanda Schull) treffen und ihre Hilfe in Anspruch nehmen; die beiden werden zusammengebracht, weil eine Aufzeichnung, in der Cole erwähnt wird, die Cassie nach dem viralen Ausbruch gemacht hat, von Jones in der zukünftigen Zeitlinie entdeckt wird, was sie dazu veranlasst, Cole für die Mission auszuwählen.
Cole wird auch auf einen scheinbar instabilen Mathematikgenie namens Jennifer Goines (Emily Hampshire) treffen, dessen Vater Cole den Auftrag hat zu töten, Cassies Ex-Freund Aaron Marker (Noah Bean) und die gefährlichen hochrangigen Mitglieder der Army of the 12 Monkeys, "Pallid Man" (Tom Noonan) und Olivia (Alisen Down).
In der zukünftigen Zeitlinie wird Cole auch mit seinem besten Freund José Ramse (Kirk Acevedo) und einem Mann namens Theodore Deacon (Todd Stashwick) konfrontiert sein, der eine brutale Gruppe von Plünderern anführt, vor der Cole und Ramse geflohen sind.
Unterdessen werden Cole und Cassie versuchen, die Identität und den Aufenthaltsort des mysteriösen Anführers der Army of the 12 Monkeys aufzudecken, der nur als "Der Zeuge" bekannt ist und immer einen Schritt voraus ist.