2043 yılında, çöpçü James Cole (Aaron Stanford), fizikçi Katarina Jones (Barbara Sukowa) liderliğindeki bir "Project Splinter" bilim adamlarından oluşan bir ekip tarafından zamanda geriye yolculuk yapmak ve 2015 yılına geri dönmek ve serbest bırakılmayı durdurmak için işe alındı. "12 Maymun Ordusu" olarak bilinen esrarengiz organizasyon tarafından ölümcül virüs. Cole'un orijinal zaman çizelgesinde, virüs 2017 yılında yedi milyar insanın ölümüyle sonuçlanan bir vebaya neden oldu ve devam eden mutasyonları insan ırkının nihai sonu anlamına gelecek. 2015 zaman çizelgesinde Cole buluşacak ve parlak virolog Dr. Cassandra "Cassie" Railly'nin (Amanda Schull) yardımını alacak; İkisi bir araya geliyor çünkü Cassie'nin viral salgından sonra yaptığı Cole'dan bahseden bir kayıt, Jones tarafından gelecekteki zaman çizelgesinde ortaya çıkar ve onu görev için Cole'u seçmeye yönlendirir. Cole ayrıca babası Cole'un öldürmekle görevlendirildiği Jennifer Goines (Emily Hampshire), Cassie'nin eski erkek arkadaşı Aaron Marker (Noah Bean) ve 12. Maymunlar, "Pallid Man" (Tom Noonan) ve Olivia (Alisen Down). Gelecekteki zaman çizgisinde Cole, en iyi arkadaşı José Ramse (Kirk Acevedo) ve Cole ile Ramse'nin kaçtığı acımasız bir çöpçü paketine liderlik eden Theodore Deacon (Todd Stashwick) adlı bir adamla da uğraşmak zorunda kalacak. Bu arada Cole ve Cassie, 12 Maymun Ordusu'nun sadece "Tanık" olarak bilinen ve her zaman bir adım önde olan gizemli liderinin kimliğini ve nerede olduğunu ortaya çıkarmaya çalışacaklar.