Dans l'année 2043, le récupérateur James Cole (Aaron Stanford) a été recruté par une équipe de scientifiques du "Projet Splinter" dirigée par la physicienne Katarina Jones (Barbara Sukowa), pour voyager dans le temps jusqu'en 2015, et arrêter la libération d'un virus mortel par l'organisation énigmatique connue sous le nom de l' "Armée des 12 Singes".
Dans la ligne temporelle originale de Cole, le virus a provoqué une épidémie qui a entraîné la mort de sept milliards d'humains en 2017, et ses mutations en cours signifieront la fin éventuelle de la race humaine.
Dans la ligne temporelle de 2015, Cole rencontrera et recrutera l'aide de la brillante virologue Dr. Cassandra "Cassie" Railly (Amanda Schull); les deux sont réunis parce qu'un enregistrement mentionnant Cole, que Cassie a fait après l'épidémie virale, est découvert par Jones dans la ligne temporelle future, ce qui la pousse à sélectionner Cole pour la mission.
Cole rencontrera également un génie des mathématiques apparemment instable nommé Jennifer Goines (Emily Hampshire), dont le père a été chargé de tuer, l'ex-petit ami de Cassie Aaron Marker (Noah Bean), et les membres dangereux de haut rang de l'Armée des 12 Singes, "Pallid Man" (Tom Noonan) et Olivia (Alisen Down).
Dans la ligne temporelle future, Cole devra également faire face à son meilleur ami José Ramse (Kirk Acevedo), et à un homme nommé Theodore Deacon (Todd Stashwick), qui dirige un groupe brutal de récupérateurs dont Cole et Ramse ont fui.
Pendant ce temps, Cole et Cassie tenteront de dévoiler l'identité et le lieu du mystérieux leader de l'Armée des 12 Singes, connu sous le nom de "Le Témoin", et qui est toujours un pas en avant d'eux.