Pinky (Rob Paulsen) und das Gehirn (Maurice LeMarche), zwei genetisch verbesserte Labormäuse, versuchen immer noch, die Welt zu erobern. Nachdem sie jedoch ihr Hauptquartier bei ACME Labs verloren haben, operieren sie vom Haus der tierlieben Elmyra Duff (Cree Summer) aus. Jetzt müssen Pinky und das Gehirn Elmyra und einem Schläger aus der Nachbarschaft ständig ausweichen. Hinzu kommt eine geheime Organisation, die versucht, das Gehirn zu fassen. Angesichts all der Komplikationen scheitern die Pläne von Pinky und dem Gehirn normalerweise, bevor Sie "TROZ! ZORT!" sagen können.