Pinky (Rob Paulsen) y Brain (Maurice LeMarche), dos ratones de laboratorio mejorados genéticamente, todavía están tratando de conquistar el mundo. Sin embargo, ahora que han perdido su sede en ACME Labs, están operando desde la casa de la amante de los animales Elmyra Duff (Cree Summer). Ahora Pinky y Cerebro deben evitar continuamente a Elmyra y a un matón del vecindario. Agregue a eso una organización secreta que intenta apresar al Cerebro. Dadas todas las complicaciones, las tramas de Pinky y Brain generalmente fallan antes de que puedas decir: "¡TROZ! ¡ZORT!"