Pinky (Rob Paulsen) et le Cerveau (Maurice LeMarche), deux souris de laboratoire génétiquement améliorées, tentent toujours de conquérir le monde. Cependant, maintenant qu'ils ont perdu leur siège à ACME Labs, ils opèrent depuis le domicile de l'amoureuse des animaux Elmyra Duff (Cree Summer). Maintenant, Pinky et le Cerveau doivent continuellement éviter Elmyra et une brute du quartier. Ajoutez à cela une organisation secrète essayant d'appréhender le Cerveau. Compte tenu de toutes les complications, les intrigues de Pinky et du Cerveau échouent généralement avant que vous ne puissiez dire « TROZ ! ZORT !"