Après des années à démasquer de faux fantômes, le Mystery Gang s'est séparé et a acquis de nouvelles carrières, dont Daphné en tant que journaliste. Pour son anniversaire, Fred invite toute la bande à se joindre à leur voyage en Louisiane pour l'émission télévisée de Daphné. Ils ont de nombreuses aventures mais chaque fantôme n'est qu'un méchant en costume. Ils rencontrent bientôt Lena Dupree, qui les emmène sur l'île Moonscar dans l'espoir de rencontrer un vrai fantôme. Les choses deviennent rapidement effrayantes et le gang se retrouve pris entre des chats-garous vicieux et des zombies dirigés par le fantôme de Moonscar le pirate.