Después de años de desenmascarar fantasmas falsos, Mystery Gang se ha separado y adquirido nuevas carreras, incluida Daphne como reportera. Para su cumpleaños, Fred invita a toda la pandilla a unirse a su viaje a Louisiana para el programa de televisión de Daphne. Tienen muchas aventuras, pero cada fantasma es solo un villano disfrazado. Pronto conocen a Lena Dupree, quien los lleva a la isla Moonscar con la esperanza de encontrar un fantasma real. Las cosas pronto se vuelven espeluznantes y la pandilla se ve atrapada entre feroces hombres gato y zombis liderados por el fantasma de Moonscar the Pirate.