Nel seguito della vittoria dei Persiani sul Re Leonida e i suoi coraggiosi Spartani in 300 (2006), il spietato mortale trasformato in dio Re Serse è determinato a spazzare via Sparta e Atene e conquistare la Grecia.
Mentre Artemisia, la spietata comandante della Marina Persiana, raduna una massiccia flotta di navi e salpa per la conquista, il Generale Ateniese Temistocle si prepara a difendere la Grecia via mare, cercando di convincere la Regina Gorgo a unirsi alla battaglia e radunare più truppe per combattere per la libertà.
Ma con le inarrestabili orde Persiane sull'orlo della vittoria, il destino della Grecia è appeso a un filo.
In questo confronto apparentemente impossibile, una volta per tutte, può Temistocle guidare l'attacco contro gli invasori e impedire la nascita di un impero?