Dal 1995 al 2047, il mondo ha sofferto di continui conflitti mentre l'Iniziativa di Difesa Globale delle Nazioni del G7 (GDI) combatte l'oscuro ordine religioso della Confraternita di Nod (NOD) per una sostanza preziosa, ma velenosa, che si sta diffondendo attraverso il mondo, adattando il pianeta al suo ambiente alieno mentre procede, il Tiberium. Il leader di Nod, noto solo come Kane, ha plasmato per anni il futuro del mondo per coprire completamente il mondo in Tiberium e introdurre l'umanità nella fase successiva dell'evoluzione umana. Kane, contrassegnato dalla Confraternita come "Il Messia", condusse Nod in due guerre del Tiberium contro GDI e due volte GDI distrusse Kane e mise in ginocchio Nod, ma non riuscì a distruggerli. Dopo quarant'anni di guerra il mondo è sprofondato nel Tiberium, nel conflitto, nella corruzione e nella speranza. Il GDI sta finalmente iniziando a contrattaccare il Tiberium, ma ci sono alcune cose in agguato nell'oscurità che aspettano di venire fuori. È tempo che GDI raccolga le sue armi per combattere di nuovo, per il mondo.