In questo sequel di Spider-Man the movie game del 2002, Peter Parker / Spider-Man (doppiato da Tobey Maguire) ora deve affrontare uno scienziato pazzo noto come Doc Ock (doppiato da Alfred Molina) e lottare con il fatto che Mary Jane Watson ( doppiato da Kirsten Dunst) è fidanzato con John Jameson. Si verificano una serie di altri problemi, come ad esempio una star corrotta e malvagia degli effetti speciali di Hollywood di nome Quentin Beck / Mysterio (doppiato da James Arnold Taylor) intende dimostrare che Spider-Man è falso e conquistare New York City; l'abbagliante vigilante Black Cat (doppiato da Holly Fields) che aiuta Spider-Man con i suoi problemi personali e contro il malvagio ritorno di Shocker (doppiato da Michael Beattie), e i soliti doveri di essere un eroe: proteggere i cittadini dal pericolo.