Passado antes, durante e depois dos eventos de Rainbow Six: Vegas, desta vez o jogador assume o controle de Bishop enquanto ele lidera sua equipe Rainbow em uma tentativa de impedir os terroristas de atacar Las Vegas e além. É revelado que o traidor Gabe Nowack de Rainbow Six: Vegas era um dos ex-alunos de Bishop e traiu Rainbow e seus amigos por vingança e ciúme. Por fim, Bishop deve impedir Nowack de comprometer Rainbow e colocar mais vidas em risco.