Es sind fünf Jahre vergangen, seit Laura und Carmilla die Apokalypse besiegt haben und Carmilla zu einem echten sterblichen Menschen geworden ist. Sie haben sich in eine gemütliche Wohnung in der Innenstadt von Toronto eingelebt; Laura schärft weiterhin ihre journalistischen Fähigkeiten, während sich Carmilla an einen nicht-vampirischen Lebensstil anpasst.
Ihr häusliches Glück wird plötzlich unterbrochen, als Carmilla Anzeichen von "Wieder-Vampirisierung" zeigt - von einer Vorliebe für blutige Leckereien bis hin zu versehentlichem Beißen - während Laura bizarre, geisterhafte Träume hat. Das Paar muss nun ihre alten Freunde von der Silas University um Hilfe bitten, um die unbekannte übernatürliche Bedrohung aufzudecken und die Menschheit zu retten - einschließlich Carmillas.