Blade es un híbrido vampiro que recorre el inframundo vampírico en clubes nocturnos y en las oscuras calles de la ciudad de Nueva York debido a su odio hacia los vampiros que mataron a su madre al nacer, con la ayuda de su fabricante de armas Abraham Whistler.
Cuando Blade conoce a una Hematóloga que fue mordida por uno de sus enemigos jurados, la lleva a su guarida y conoce a su amigo que le da un antibiótico que reduce la propagación de la sangre vampírica en su cuerpo. La libera, pero pronto se da cuenta de que no está segura y descubre que ella podría ayudarlo creando una cura que podría sanar sus enfermedades de sed de sangre.
Juntos emprenden una misión para detener a Deacon Frost, un vampiro convertido, de invocar al espíritu maligno de La Magra, un Rey de la Sangre que barrerá Nueva York y eventualmente el mundo con su ejército de espíritus vampiros sedientos de sangre.