SOMA se déroule dans une installation de recherche sous-marine appelée PATHOS-2. Quelque temps après, la surface de la terre a été dévastée par des collisions de météores. Où les derniers scientifiques humains survivent au jour le jour, luttant contre leur isolement. Mais bientôt, les machines de l'installation commencent à prendre des caractéristiques et une conscience humaines. Le protagoniste principal Simon Jarrett commence en mai 2015, où il a été impliqué dans un accident de voiture mortel qui a tué son amie et passagère Ashley, et l'a laissé avec de graves lésions cérébrales et des saignements crâniens. Jarrett accepte un scanner cérébral expérimental dans un laboratoire médical délabré, au cours duquel il s'évanouit, se réveillant dans la branche Upsilon de PATHOS-2 sans savoir comment il y était arrivé.