Nous sommes en 1950 et Sam et Max sont deux détectives quelque part à New York. Alors que Sam est un individu sans fioritures, à l'humour sec et terne, sa vie bizarre est gardée intéressante par son partenaire Max, un nain pervers et sadique avec un sens de l'humour psychotique, des tendances violentes et un fétiche jurant. Vivant dans un immeuble de bureaux/bureau délabré, ils traversent la vie jour après jour sans avoir économisé de l'argent de leurs jours de gloire, et passent du temps à regarder la télévision et à participer à d'autres activités étranges en attendant une mission. Un jour, après une période sèche de travail, Sam et Max sont appelés sur les lieux d'un enlèvement dans un piège à touristes local. Il semble que deux bizarreries humaines, un Bigfoot et une fille au cou de girafe, aient été kidnappées, et les frères jumeaux siamois, qui ne sont pas étrangers aux bizarreries qu'ils promeuvent, paient une grosse somme d'argent à l'avance pour le retour de leurs biens précieux. De là, Sam et Max doivent voyager à travers le pays à la recherche des deux, ainsi qu'affronter un musicien de rock and roll qui pourrait être responsable de la disparition du Bigfoot.